En el 92% de los casos se debe a un error biológico de los gametos, más comúnmente en el ovocito que en el espermatozoide, debido a que los ovocitos pueden estar muchos años parados en diplotenia mientras que los espermatozoides se forman continuamente a partir de la pubertad.
Durante la concepción, en vez de tener un cromosoma 21, el gameto aparece con dos. Al juntarse con el otro gameto, se establece la trisomía apareciendo tres copias del cromosoma 21. Este tipo de trisomía se conoce como Trisomía regular, y es la más frecuente.
El 8% de los casos restantes;
- Mosaico: se debe a un error de distribución en la segunda o tercera división celular. El embrión se desarrollará con una mezcla de células normales y de trisómicas.
- Translocación: La unión o una parte de un cromosoma es afectado en una parte o en la totalidad por otro cromosoma. Esta forma de trisomía parece ser más frecuente en los padres jóvenes y cuando se dan antecedentes familiares.
El Síndrome de Down forma parte de las conocidas anomalías cromosómicas. Estas se clasifican en dos grandes grupos;
- Numéricas
- Estructurales.
Entre las anomalías numéricas, las más frecuentes son las aneuploidías, donde sobra o falta un cromosoma completo. Este es el caso del síndrome de down, con un cromosoma más de lo normal.
Entre las anomalías estructurales distinguimos las balanceadas: no sobra ni falta material cromosómico, pero se encuentra ordenado en forma diferente, y desbalanceadas ocurren por ganancia o pérdida de material cromosómico.
Trisomía 21 libre
Un 95% de los casos de S.D que se dan se debe a origen materno, es decir, durante la meiosis materna.
Aun no se conoce la causa cierta aunque existen teorías al respecto. La más aceptada relaciona la no disyunción con una menor recombinación durante la meiosis. Esta disminuiría a medida que avanza la edad de la madre.
Mosaicismo
Presencia de 2 o más líneas celulares con diferente constitución cromosómica en un mismo individuo.
Se observan dos líneas celulares, en torno al 2-4% de los casos detectados como Síndrome de Down: una normal y otra con Trisomía 21 libre.
El cariotipo por mosaicismo de T21 se informa como:
· 47, XY +21/46, XX (cariotipo femenino)
· 47, XY+21/ 46, XY (cariotipo masculino).
Se ha establecido que los mosaicismos de T21 se originan de dos formas:
- Meióticos: la concepción fue trisómica, pero durante los ciclos de división celular posteriores se origina una línea celular que pierde la copia extra del cromosoma 21. La mayoría responden a este origen, que estaría vinculado con la edad materna.
- Mitóticos: la concepción cromosómica es normal, pero en las sucesivas divisiones celulares ocurre la no disyunción durante la mitosis y tiene lugar la línea trisómica.
El fenotipo que muestran los individuos afectados puede ser muy variable y dependerá del porcentaje y de la distribución tisular de las células trisómicas. Desde una persona con rasgos normales, que se puede detectar por antecendente de tener más de un hijo afectado por esta trisomía o durante un estudio cromosómico debido a otros motivos, hasta aquellos que presentan una expresión casi completa.
- Cuando el fenotipo es prácticamente normal, el porcentaje de células trisómicas es de un 3-6%, aproximadamente.
- Los niños con rasgos fenotípicos de Síndrome de Down en los cuales se detecta T21 en mosaico pueden presentar el síndrome en forma más atenuada.
- Los casos de mosaicimo de T21 pueden presentar un CI de 10-20 puntos por encima del observado en los casos de T21 en línea celular pura.
- Cuando se sospecha un mosaicismo deben analizarse como mínimo 30 células. Si el cariotipo resulta normal y hay rasgos que hagan sospechar, debe ampliarse el estudio.
Translocación robertsoniana (Trb)
Es la fusión de dos cromosomas acrocéntricos por su centrómero, con pérdida del material satélite de sus brazos cortos.
Se formaría así un cromosoma compuesto por los brazos largos de los cromosomas fusionados, por lo que una copia del cromosoma 21 estaría adosada a un cromosoma del grupo D (13-14-15) o bien a uno del grupo G (21-22).
Este tipo de alteración estructural se observa en alrededor del 2-4% de los casos de SD y la más frecuente es la Trb (14; 21)
Este cariotipo podría corresponder al portador sano, progenitor de un niño con SD por translocación robertsoniana balanceada (14; 21). Observar en la flecha superior un Cr.21 fusionado con un Cr.14. Cariotipo 45, XY, t (14,21) balanceado (portador sano) ya que presenta sólo dos copias del Cr. 21. El número cromosómico es de 45 porque, por convención, los cromosomas translocados se cuentan como uno solo.
T21 por translocación. Cariotipo 46, XX, t (14;21): desbalanceado. Observar las tres flechas, una de las cuales señala un Cr. 21 extra fusionado por el centrómero a un Cr. 14
Podemos distinguir las translocaciones de origen familiar (en las que uno de los padres la porta en forma balanceada) o de "novo", es decir no heredadas de ninguno de los padres, siendo por tanto los cariotipos parentales normales.
Cuando hablamos por tanto de una translocación rb. de tipo familiar tendremos a uno de los progenitores con una de las dos copias del cromosoma 21 adosado por su centrómero a otro cromosoma de los grupos mencionados. Al tratarse de un reordenamiento balanceado no falta ni sobra material cromosómico (la pérdida de los brazos cortos por la fusión de centrómeros no implica un desbalance), por lo cual esta persona es fenotípicamente normal y se denomina "portador sano", aunque posee un riesgo elevado para su descendencia con respecto a un individuo sin translocación, ya ue puede generar gametos desbalanceadas.
Alteraciones estructurales diferentes de Trb
Puede ocurrir en algún caso que se presente por triplicado solo una parte del cromosoma 21. Esto han sido objeto de intensos estudios para identificar si existe una región particular del cromosoma que se pueda vincular al fenotipo.
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