Introducción

En este blog focalizado en genética encontrareis diferentes enfermedades cada una desarrollada por los estudiantes de medicina de la UCM. Nuestro grupo va a desarrollar la trisomía del par 21 más conocido como el Sindrome de down.

El síndrome de Down (DS) es un trastorno genético causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21, por ello se denomina también trisomía del par 21. Es decir,una persona tiene 47 cromosomas en lugar de 46. 

No se conocen con exactitud las causas que provocan el exceso cromosómico, aunque se relaciona estadísticamente con una edad materna superior a los 35 años. Las personas con síndrome de Down tienen una probabilidad superior a la de la población general de padecer algunas enfermedades, especialmente de corazón, sistema digestivo y sistema endocrino, debido al exceso de proteínas sintetizadas por el cromosoma de más.

Características (Estrella Haro y Gema Núñez)

El sindrome de Down se caracteriza por una discapacidad cognitiva y unos rasgos físicos propios que le dan al síndrome un aspecto reconocible.

                                

Retraso mental es el signo más característico en el síndrome de Down. Se que este pude variar dependiendo de los estímulos que el paciente reciba de sus familiares y de su entorno. El Coeficiente Intelectual llega a su nivel máximo en relación con el normal entre los 3 y los 4 años, y luego declina de forma más o menos uniforme.

Las personas con SD suelen ser personas alegres, obedientes, pueden tener sentido musical y no tienden a la violencia.

Es característica la marcada hipersexualidad de los pacientes.

En cuanto a la fertilidad,  los varones con síndrome de Down son estériles, mientras que las mujeres son fértiles. Las probabilidades de transmitir el trastorno a su descendencia son del 50%.

Profundizando en los rasgos físicos:

Podemos también observar otros rasgos como puede ser a demencia, bloqueos gastrointestinales, como atresia esofágica y atresia duodenal.

También cabe destacar que algunos síntomas como puede ser la apnea del sueño se deben  a que la boca, la garganta y las vías respiratorias son estrechas en los niños con SD.

Por ultimo, pueden haber patologías en la masticación debido a que aparecen más tarde de lo normal y en lugares extraños.

Historia (por Estrella Haro Cañadas)

Este síndrome debe su nombre a John Langdon Down que fue el primero en describir esta alteración genética en 1886, aunque nunca llegó a descubrir las causas que la producían. En julio de 1958 un joven investigador llamado Jérôme Leune descubrió que el síndrome es una alteración en el mencionado par de cromosomas.

Durante mucho tiempo se consideró el origen del SD como una regresión en la evolución del hombre hacia un tipo filogenético “más primitivo”. 

El dato arqueológico más antiguo del que se tiene noticia sobre el síndrome de Down es el hallazgo de un cráneo sajón del s. VII, en el que se describieron anomalías estructurales compatibles con un varón con dicho síndrome.

Sin embargo, el primer informe documentado de un niño con SD se atribuye a Étienne Esquirol en 1838 , denominándose en sus inicios “cretinismo” o “Idiocia furfurácea”. 

John Langdon Down trabajaba como director del Asilo para Retrasados Mentales de Earlswood, en Surrey, realizando un exhaustivo estudio a muchos de sus pacientes. Con esos datos publicó en el London Hospital Reports un artículo titulado: 'Observaciones en un grupo étnico de retrasados mentales' donde describía pormenorizadamente las características físicas de un grupo de pacientes que presentaban muchas similitudes, también en su capacidad de imitación y en su sentido del humor.

Petrus Johannes Waardenburg fue el primero que hizo referencia a un reparto anormal de material cromosómico como posible causa del SD.11 En el año 1959 Lejeune, Gautrier y Turpin demuestran que las personas con SD portan 47 cromosomas. 

En 1961 un grupo de científicos (entre los que se incluía un familiar del Dr. Down) proponen el cambio de denominación al actual “síndrome de Down”, ya que los términos “mongol” o “mongolismo” podían resultar ofensivos.En 1965 la OMS (Organización Mundial de la Salud) hace efectivo el cambio de nomenclatura tras una petición formal del delegado de Mongolia.13 El propio Lejeune propuso la denominación alternativa de “trisomía 21” cuando, poco tiempo después de su descubrimiento, se averiguó en qué par de cromosomas se encontraba el exceso de material genético.

Patogénesis genética (Marta Lazaro Cardona y Carmen Montalvo Olmedo)

Como ya hemos comentado, el Síndrome de Down es un trastorno genético en el cual una persona tiene 47 cromosomas en lugar de los 46 usuales, lo que se conoce como trisomía del par 21, ya que en la mayoría de los casos se debe a una copia extra en el cromosoma 21.

En el 92% de los casos se debe a un error biológico de los gametos, más comúnmente en el ovocito que en el espermatozoide, debido a que los ovocitos pueden estar muchos años parados en diplotenia mientras que los espermatozoides se forman continuamente a partir de la pubertad.

Durante la concepción, en vez de tener un cromosoma 21, el gameto aparece con dos. Al juntarse con el otro gameto, se establece la trisomía apareciendo tres copias del cromosoma 21. Este tipo de trisomía se conoce como Trisomía regular, y es la más frecuente.

El 8% de los casos restantes;

- Mosaico: se debe a un error de distribución en la segunda o tercera división celular. El embrión se desarrollará con una mezcla de células normales y de trisómicas.

- Translocación: La unión o una parte de un cromosoma es afectado en una parte o en la totalidad por otro cromosoma. Esta forma de trisomía parece ser más frecuente en los padres jóvenes y cuando se dan antecedentes familiares.

El Síndrome de Down forma parte de las conocidas anomalías cromosómicas. Estas se clasifican en dos grandes grupos;

                                             - Numéricas

                                             - Estructurales.

Entre las anomalías numéricas, las más frecuentes son las aneuploidías, donde sobra o falta un cromosoma completo. Este es el caso del síndrome de down, con un cromosoma más de lo normal. 

Entre las anomalías estructurales distinguimos las balanceadas: no sobra ni falta material cromosómico, pero se encuentra ordenado en forma diferente, y desbalanceadas ocurren por ganancia o pérdida de material cromosómico.

Trisomía 21 libre

Un 95% de los casos de S.D que se dan se debe a origen materno, es decir, durante la meiosis materna. 

Aun no se conoce la causa cierta aunque existen teorías al respecto. La más aceptada relaciona la no disyunción con una menor recombinación durante la meiosis. Esta disminuiría a medida que avanza la edad de la madre. 

Mosaicismo 

Presencia de 2 o más líneas celulares con diferente constitución cromosómica en un mismo individuo.

Se observan dos líneas celulares, en torno al 2-4% de los casos detectados como Síndrome de Down: una normal y otra con Trisomía 21 libre.

El cariotipo por mosaicismo de T21 se informa como:

· 47, XY +21/46, XX (cariotipo femenino)

· 47, XY+21/ 46, XY (cariotipo masculino).

Se ha establecido que los mosaicismos de T21 se originan de dos formas:

- Meióticos: la concepción fue trisómica, pero durante los ciclos de división celular posteriores se origina una línea celular que pierde la copia extra del cromosoma 21. La mayoría responden a este origen, que estaría vinculado con la edad materna.

- Mitóticos: la concepción cromosómica es normal, pero en las sucesivas divisiones celulares ocurre la no disyunción durante la mitosis y tiene lugar la línea trisómica.

El fenotipo que muestran los individuos afectados puede ser muy variable y dependerá del porcentaje y de la distribución tisular de las células trisómicas. Desde una persona con rasgos normales, que se puede detectar por antecendente de tener más de un hijo afectado por esta trisomía o durante un estudio cromosómico debido a otros motivos, hasta aquellos que presentan una expresión casi completa.

• Cuando el fenotipo es prácticamente normal, el porcentaje de células trisómicas es de un 3-6%, aproximadamente.

• Los niños con rasgos fenotípicos de Síndrome de Down en los cuales se detecta T21 en mosaico pueden presentar el síndrome en forma más atenuada. 

• Los casos de mosaicimo de T21 pueden presentar un CI de 10-20 puntos por encima del observado en los casos de T21 en línea celular pura.

• Cuando se sospecha un mosaicismo deben analizarse como mínimo 30 células. Si el cariotipo resulta normal y hay rasgos que hagan sospechar, debe ampliarse el estudio.

Translocación robertsoniana (Trb)

Es la fusión de dos cromosomas acrocéntricos por su centrómero, con pérdida del material satélite de sus brazos cortos.

Se formaría así un cromosoma compuesto por los brazos largos de los cromosomas fusionados, por lo que una copia del cromosoma 21 estaría adosada a un cromosoma del grupo D (13-14-15) o bien a uno del grupo G (21-22).

Este tipo de alteración estructural se observa en alrededor del 2-4% de los casos de SD y la más frecuente es la Trb (14; 21)

Este cariotipo podría corresponder al portador sano, progenitor de un niño con SD por translocación robertsoniana balanceada (14; 21). Observar en la flecha superior un Cr.21 fusionado con un Cr.14. Cariotipo 45, XY, t (14,21) balanceado (portador sano) ya que presenta sólo dos copias del Cr. 21. El número cromosómico es de 45 porque, por convención, los cromosomas translocados se cuentan como uno solo. 

T21 por translocación. Cariotipo 46, XX, t (14;21): desbalanceado. Observar las tres flechas, una de las cuales señala un Cr. 21 extra fusionado por el centrómero a un Cr. 14 

Podemos distinguir las translocaciones de origen familiar (en las que uno de los padres la porta en forma balanceada) o de "novo", es decir no heredadas de ninguno de los padres, siendo por tanto los cariotipos parentales normales.

Cuando hablamos por tanto de una translocación rb. de tipo familiar tendremos a uno de los progenitores con una de las dos copias del cromosoma 21 adosado por su centrómero a otro cromosoma de los grupos mencionados. Al tratarse de un reordenamiento balanceado no falta ni sobra material cromosómico (la pérdida de los brazos cortos por la fusión de centrómeros no implica un desbalance), por lo cual esta persona es fenotípicamente normal y se denomina "portador sano", aunque posee un riesgo elevado para su descendencia con respecto a un individuo sin translocación, ya ue puede generar gametos desbalanceadas. 

Alteraciones estructurales diferentes de Trb

Puede ocurrir en algún caso que se presente por triplicado solo una parte del cromosoma 21. Esto han sido objeto de intensos estudios para identificar si existe una región particular del cromosoma que se pueda vincular al fenotipo.

Genes y cromosomas implicados (Marta Lázaro, Carmen Montalvo y Juan Manuel Suárez)

En el síndrome de Down o trisomía 21, hay dos copias de cada gen salvo en aquellos que están ubicados en el cromosoma 21.

Como hay genes que se expresan en exceso se elaborarán mayor cantidad de sus correspondientes proteínas y se perderá la armonía que debería existir en la formación y el funcionamiento de los diversos órganos del individuo.

El cromosoma 21 podría alojar entre 200 y 250 genes (aún siendo el cromosoma más pequeño del cuerpo), pero solo un pequeño porcentaje de ellos esta implicado en los rasgos fenotípicos de la enfermedad. Solo hay algunas sospechas sobre qué genes son los implicados en la trisomía:

Es importante destacar que ningún gen ha sido aun ligado totalmente a ninguna carácterística fenotipica del sindrome.

Uno de los aspectos mas notables del síndrome es la gran variedad de características que encontramos en las distintas personas con trisomía. Como ya hemos comentado anteriormente, la enfermedad cursa con un gran retraso mental y del crecimiento. Algunos individuos pueden tener defectos cardíacos, epilepsia e incluso celiaquía, aunque no todos tienen por qué sufrir todas las características.

La primera razón posible seria la diferencia en los genes que han sido triplicados.Los genes  vienen expresados en alelos El efecto de la sobreexpresion de genes puede depender en que alelo este presente en la persona con trisomia. La segunda razon que podria estar involucrada sería la penetrancia. Si sólo un alelo se presenta en ciertas personas pero no en otras estaríamos ante una penetrancia variable. Esto parece ser lo que pasa en la trisomía, los alelos no se expresan de la misma forma en cada persona que los tiene, como también hemos indicado en el partado de patogenia genetica.

Características clínicas y pronóstico (Por Gema María Núñez Lorenzo y Juan Manuel Suarez Pavon)

En líneas generales, los niños con síndrome de Down van a nacer con un grado variable de discapacidad mental, unos rasgos físicos característicos y algunas patologías asociadas que abarcan varios órganos y sistemas:

Rasgos físicos observables en la clínica

Patologías asociadas

Entre un 35% y un 50% de las personas que padecen Síndrome de Down, tienen alguna cardiopatía congénita. Dentro de los problemas del corazón, los más frecuentes son los defectos del canal aurículo-ventricular, las septaciones incompletas y las válvulas defectuosas. Es fundamental realizar un electrocardiograma durante los dos primeros meses de vida pues un diagnóstico precoz puede evitar la irreversibilidad de las complicaciones asociadas a la cardiopatía y la imposibilidad de intervenir quirúrgicamente.

También son frecuentes los desequilibrios hormonales e inmunológicos, como los que afectan a nivel de las hormonas tiroideas o la mayor vulnerabilidad ante las infecciones. Cuando son lactantes, presentan un riesgo superior de mortalidad debido a la mayor incidencia de enfermedades infecciosas (enfermedades crónicas respiratorias, del oído medio, tonsilitis recidivantes…)

Entre los niños con síndrome de Down, menores de un año se pueden observar convulsiones o espasmos originados por complicaciones o infecciones neonatales y a causa de las enfermedades cardiovasculares. Durante los primeros años, también tienen un riesgo importante a desarrollar leucemia.

Otras patologías asociadas son los problemas gastrointestinales. También existe un riesgo relativamente elevado a padecer Alzheimer en edades más avanzadas.

Pronóstico

Una buena noticia es que la esperanza de vida para estas personas ha aumentado considerablemente. en 1929, el promedio de vida de una persona con Síndrome de Down era de 9 años. Hoy en día es común que vivan hasta los 50 años y más.

El estado actual de la investigación genética aún no ha permitido encontrar un tratamiento eficaz, capaz de prevenir o curar el síndrome de Down. No obstante, una intervención adecuada desde las primeras semanas de vida permite el desarrollo de una amplitud de  habilidades y aptitudes que serán diferentes en cada persona. En todo caso es imposible predecir la evolución que seguirá. Es preciso esperar a hacer un seguimiento para ver cómo responde a los distintos tratamientos.

La mayor mortalidad se debe a las patologías orgánicas asociadas mencionadas en el punto anterior y a un envejecimiento precoz que empieza a hacer acto de presencia hacia los 45 años.

Diagnosis (Patricia monsalve Martín y Elisa Sánchez Arenas)

       El diagnostico del síndrome de Down puede realizarse antes del parto o tras él . En este último caso se hace con los datos que proporciona la exploracion clínica y se confirma posteriormente mediante el cariotipo, es decir, el ordenamiento de los cromosomas celulares, que nos muestra ese cromosoma extra o la variedad que corresponda.

     Las pruebas prenatales pueden ser de sospecha (cribado) o de confirmación. Estas últimas se suelen realizar únicamente si existen antecedentes de alteraciones genéticas, si la mujer sobrepasa los 35 años o si las pruebas de cribado dan un riesgo alto de que el feto presente síndrome de Down. Esto explica , en parte, que más de dos tercios de los casos de nacimientos con síndrome de Down ocurran en mujeres que no hayan alcanzado dicha edad.

   Hay que tener en cuenta que la confirmación definitiva exige siempre la realización del análisis del cariotipo. Pero, ¿por qué, entonces, se realizan pruebas presuntivas? Porque son más sencillas de realizar, son inocuas, ofrecen datos inmediatos, y permiten reservar la realización de las pruebas invasivas sólo para los casos que son realmente sospechosos.

Pruebas de sospecha

       Las pruebas de cribado, presunción o sospecha  se realizan a toda mujer embarazada y varían según la edad gestacional del embarazo. Pueden llevarse a cabo desde la novena semana de gestación mediante distintas pruebas que analizan las células del embrión para conocer el número de cromosomas (cariotipo).

       En España, entre la semana diez y la catorce se realiza una ecografía rutinaria para observar las condiciones del feto. Uno de los parámetros que se tiene en cuenta en esta prueba es el engrosamiento del pliegue nucal, pues si es superior a ocho milímetros, podría tratarse de Síndrome de Down. Otros parámetros que también se analizan en la ecografía son: el tamaño del fémur, del húmero y alteraciones en distintos órganos.

       Durante el primer trimestre del embarazo, también se realiza un Triple Sreening, para detectar la presencia de ciertos componentes en la sangre (alfafeproteína, gonadotropina y estriol). Los niveles de estas sustancias pueden ofrecer un indicio de que el feto tiene Síndrome de Down. Las pruebas anteriores no son invasivas, es decir, no aumentan el riesgo de aborto. Se utilizan para descartar la presencia del Síndrome de Down. No tienen un valor diagnostico definitivo, solo establecen un alto o bajo riesgo de que el feto tenga un síndrome de Down. 

       Cribado integrado (también denominado cribado secuencial o screening integrado). Esta prueba utiliza los resultados del cribado del primer trimestre junto con los resultados del cuádruple cribado del segundo trimestre para recoger la estimación más precisa posible en términos de cribado.

Pruebas de confirmación o diagnósticas

     Si mediante las pruebas de cribado se han encontrado indicios de este síndrome, se deberá hacer una amniocentesis. La amniocentesis genética es una técnica de diagnóstico prenatal cuya finalidad es la obtención del cariotipo del feto. El cariotipo es el número de cromosomas con el que contamos las personas. Las personas normales tenemos 46 cromosomas, distribuidos en 23 parejas (22 pares de cromosomas llamados autosomas porque determinan la formación de las distintas partes del cuerpo y 1 par de cromosomas llamados sexuales porque determinan el sexo del feto); así, el cariotipo de un varón normal es 46 XY y el de una mujer normal 46 XX.

       La amniocentesis es también conocida con los términos de estudio del líquido amniótico o estudio prenatal, consiste en la extracción y análisis de una muestra de células del líquido amniótico de la cavidad uterina, donde se encuentra el feto. Se debe llevar a cabo después de la semana decimocuarta o decimoctava y requiere de un tiempo adicional para determinar si las células contienen un cromosoma 21 de más. El líquido amniótico contiene células vivas del feto que, una vez extraídas del útero, se cultivan en el laboratorio durante una o dos semanas.Posteriormente, se someten a una serie de pruebas y tres semanas después, se obtendrán los resultados.

   

  

Otras pruebas para detectar el Síndrome de Down.

      La toma de muestras de vellosidades coriónicas consiste en la extracción del tejido que forma la placenta para su posterior examen. Este tejido contiene el mismo material genético que el feto, por lo que su análisis permite detectar las anomalías cromosómicas, como el Síndrome de Down. Esta prueba se debe llevar a cabo dentro de las semanas novena y la undécima. Consiste en la extracción del tejido fetal procedente del abdomen o del cuello uterino de la mujer embarazada. Al cabo de diez días o dos semanas ya se obtienen los resultados de la prueba. Este método supone un riesgo entre un 1%-2% de aborto espontáneo. En algunos casos, se ha detectado riesgos de infección y de malformaciones en las extremidades, aunque esto último no se ha confirmado en todos los estudios.

      También encontramos la toma percutánea de muestras de sangre umbilical que es uno de los métodos de diagnóstico más exacto. El tejido obtenido del cordón umbilical se analiza durante las semanas 18 a la 22. Esta prueba es de gran utilidad para confirmar los resultados obtenidos con otros métodos, aunque con un riesgo a abortos espontáneos superior.

El diagnostico del síndrome de Down , como hemos dicho anteriormente , puede realizarse antes del parto o tras él (Diagnóstico Postnatal) 

       Cuando el Síndrome de Down no se ha podido detectar a través de un diagnóstico prenatal, el/la médico que atiende el parto no debe arriesgar un dictamen atendiendo únicamente a las características fisonómicas del recién nacido/a.Estas características pueden ser indicio, pero nunca una prueba definitiva de la existencia de anomalías cromosómicas. Para confirmar la primera impresión, se debe determinar el cariotipo mediante un análisis de sangre. Las células sanguíneas se cultivan durante dos semanas para poder visualizarlas mediante microscopio y verificar si hay material extra del cromosoma 21. 

Resumen de los métodos de diagnóstico

                                 

Desde el diagnóstico prenatal genómica a la medicina fetal personalizada: avances y desafíos

       En el esquema se representa una comparación del actual enfoque de dos niveles para el diagnóstico no invasivo de la trisomía 21 fetal sin opciones de tratamiento fetal , y un posible enfoque futuro en el que la secuencia de ADN del plasma materno puede eliminar la necesidad de pruebas invasivas. Por otra parte, los avances en el estudio del transcriptoma fetal puede identificar nuevos tratamientos que podrían ser administrados a la mujer embarazada tan pronto como se haga el diagnóstico.